o quadro clínico estável e sem receber qualquer tipo de tratamento. O estresse oxidativo foi avaliado pelo poder antioxidante, estimado pelo delta, por meio da mensuração das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico. Os dados obtidos (médias das duplicatas) foram submetidos à análise de variância (One-way ANOVA) não paramétrica (Kruskal-Wallis) (?=0,05). Os resultados expressos como media ± erro padrão da média. Os valores de creatinina sérica, que definiram a classificação dos pacientes do grupo controle, DRC-1, DRC-2, DRC-3 e DRC-4 foram 1,02±0,02 mg/dL; 1,06±0,05 mg/dL; 1,80±0,03 mg/dL; 3,39±0,21 mg/dLe 6,00±0,28 mg/dL, respectivamente. Os resultados relativos ao delta foram (Controle) 0,032±0,002 nmol/µL, (DRC-1) 0,030±0,002 nmol/µL, (DRC-2) 0,028±0,003 nmol/µL, (DRC-3) 0,027±0,001 nmol/µL e (DRC-4) 0,025±0,002 nmol/µL. Concluiu-se que cães com DRC naturalmente adquirida que se encontram clinicamente estáveis e sem intervenção terapêutica tende diminuir o poder antioxidante. Palavras-Chave: creatinina, hipertensão, proteinúria. # I. Introdução desequilíbrio entre compostos oxidantes e antioxidante compreende na instalação do estresse oxidativo. Com este desequilíbrio, favorece a geração e acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ERO) (Barbosa et al., 2010). O paciente com transtornos renais, geralmente, apresenta-se mal nutrido, com carências em reservas de vitaminas e minerais, o que diminui os mecanismos de defesa antioxidante e favorece a instalação do estresse oxidativo (Locatelli et al., 2003). Estas condições facilitam a instalação do estresse oxidativo no paciente com doença renal crônica (DRC), bem como estão diretamente com as consequências no comprometimento de outros sistemas (Urso e Caimi, 2011). Ao longo do curso da DRC em cães, o paciente pode passar por diferentes estádios em função do grau de comprometimento e severidade da enfermidade. De acordo com a classificação estabelecida pela "International Renal Interest Society" (Iris, 2013), no que concerne à condição renal, cães podem ser classificados como em pacientes sob risco de desenvolver DRC; e pacientes com diagnóstico estabelecido de DRC que podem ser categorizados em quatro estádios distintos de acordo com dados clínicos e laboratoriais. No estádio 1, o paciente não é azotêmico (creatinina sérica < 1,4 mg/dL); o estádio 2 é caracterizado por azotemia renal leve (creatinina sérica 1,4 ? 2,0 mg/dL) e os sinais clínicos geralmente são leves ou ausentes; no estádio 3 existe azotemia renal moderada (creatinina sérica 2,1 ? 5,0 mg/dL) e os sinais clínicos podem estar presentes; e no estádio 4, o paciente apresenta azotemia renal severa (creatinina sérica > 5,0 mg/dL) e os sinais clínicos geralmente estão presents. Em condições de comprometimento da função renal associada com o estresse oxidativo, ocorre a elevação de biomarcadores no sangue, tal como o malondialdeído MDA (Cachofeiro et al., 2008). O MDA é um produto secundário da peroxidação lipídica, sendo considerado um candidato potencial para ser escolhido como um biomarcador geral do dano oxidativo no soro e no plasma (Vasconcelos et al., 2007). O MDA foi o foco de atenção da peroxidação lipídica durante muitos anos, pelo fato de poder ser medido livre, utilizando-se o ácido tiobarbitúrico (TBA) (Vasconcelos et al., 2007). Assim, objetiva-se com este estudo quantificar o estresse oxidativo em cães com DRC considerando os quatro estádios de progressão da DRC, utilizando como marcadores as substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico. # II. Material e Métodos Foram estudados cinco grupos de cães, compreendendo o grupo controle, composto por animais sadios (controle, n=17), grupo com DRC estágio 1 (DRC-1, n=12), grupo com DRC estágio 2 (DRC-2, n=10), grupo com DRC estágio 3 (DRC-3, n=13) e grupo com DRC estágio 4 (DRC-4, n=10). Os cães com DRC estavam com o quadro clínico estável e sem receber qualquer tipo de tratamento. Os cães avaliados foram provenientes do canil do GPNUV e do atendimento do Serviço de Nefrologia e Urologia Veterinária (SNUV) do Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinária-Unesp-Câmpus de Jaboticabal-SP. Para a formação dos grupos, os cães foram avaliados clínica e laboratorialmente, de acordo com a abordagem semiológica descrita por Carvalho (2014). Para compor o grupo controle os cães deviam ser adultos sadios, sem restrição de sexo ou raça. Para compor os grupos de animais doentes os cães deveriam ser adultos, sem restrição de sexo ou raça e apresentar sinais clínicos e laboratoriais de DRC, nos estádios 1, 2, 3 ou 4, em condição clínica estável. Os motivos de exclusão compreenderam existência de urolitíase, obstrução urinária, infecção ou neoplasia de trato urinário, crise urêmica, comorbidades, necessidade de tratamento imediato, pacientes já em tratamento farmacológico, alimentar ou de reposição. A inclusão de pacientes do SNUV foi feita sob anuência dos proprietários que se dispuseram a trazer o seu cão para duas avaliações respeitando o intervalo de 24 horas de acordo com o preconizado pela Iris (2013). Para tanto, os proprietários foram devidamente esclarecidos sobre o desenho experimental. Todos os animais doentes foram devidamente assistidos e foram iniciadas as intervenções terapêuticas, recomendadas para cada caso, após a segunda coleta de amostras. O protocolo experimental do presente trabalho foi previamente aprovado, pela Comissão de Ética no uso de Animais (CEUA) conforme processo n.° 013690/11. Sendo elegíveis para compor os grupos, os pacientes sadios ou com DRC, foram submetidos a duas sessões de avaliação (exame clínico de rotina e coletas de amostras de sangue e urina) com intervalo de 24 horas. A avaliação dos animais incluiu exame físico de rotina, mensuração da pressão arterial sistólica, hemograma, urinálise, avaliação da excreção urinária de proteína, análise do perfil bioquímico e eletrolítico sérico (ureia, creatinina, proteína total, albumina, alanina aminotransferase, fosfatase alcalina, sódio, potássio, fósforo, calico total e cálcio iônico), e os ensaios para mensuração de indicadores de estresse oxidative (concentrações das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico. Para a determinação da pressão arterial sistólica, foi utilizado o aparelho doppler vascular 1 , dotado de módulo de coleta não-invasiva. Os animais foram posicionados em decúbito lateral direito e o manguito 2 As contagens globais de eritrócitos, leucócitos, e plaquetas, bem como a taxa de hemoglobina e hematócrito, VGM e CHGM foram obtidas com o auxílio de um contador automático foi colocado no membro torácico esquerdo, entre o olecrano e o carpo. Os manguitos utilizados apresentaram aproximadamente 40% da circunferência do local em que foram colocados no membro torácico. Foram realizadas sete determinações e os valores limítrofes superiores e inferiores descartados para a obtenção de uma média mais acurada (Carvalho, 2014). Depois de estabelecida as medias os valores foram classificados utilizando os critérios estabelecidos pela Iris (2013). # 3 A proteinúria foi avaliada por meio da determinação da razão proteína/creatinine da urina (U-P/C), a partir dos valores de concentração de creatinina e de proteína obtidas na mesma amostra de urina. Para a urinálise e avaliação da proteinúria, as amostras de urina foram obtidas por meio de cateterização . As contagens diferenciais de leucócitos foram realizadas em esfregaços sanguíneos corados com mistura de Metanol, May-Gruwald e Giemsa. As amostras foram processadas no período máximo de uma hora após a coleta. transmural e analisadas no máximo 30 minutos após a coleta. Para os testes químicos foram utilizadas fitas reagentes 4 As amostras de soro foram processadas para determinação de creatinina (método Jaffé modificado), ureia (método enzimático), proteína total (método biureto), albumina (método verde de bromocresol), cálcio total (método da cresolftaleina complexona), e fósforo (método do fosfomolibdato). Nas amostras de urina foram dosadas creatinine (método Jaffé modificado) e proteína total (método do vermelho de pirogalol). Todas as análises bioquímicas foram feitas com os conjuntos de reagentes do o sistema Labtest . 5 para diagnóstico. Para as leituras foi empregado espectrofotômetro 6 As concentrações séricas de sódio, potássio e cálcio iônico foram feitas pelo método de eletrodo íon-seletivo semi-automático. A solução de TBA quantifica a peroxidação lipídica espontânea, enquanto a solução TBA-SG . Para analisar os indicadores de estresse oxidativo, os ensaios foram conduzidos em duplicata das amostras. Para determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico foram realizados ensaios únicos, para evitar erros entre ensaios. A extensão da degradação da desoxirribose por radicais hidroxi (OH-) gerados neste sistema foi mensurada pelo ensaio do ácido tiobarbitúrico (TBA) descrito por Payá et al., (1992). Alíquotas das amostras foram diluídas em solução tampão Tris-ácido citric mantendo-se o padrão 100 ?L de soro. Das duas alíquotas de soro a primeira foi adicionada a 2mL da solução de TBA (15% de Ácido Tricloroacético, 0,275% de Ácido Tiobarbitúrico e 0,25 M de Ácido Clorídrico) para a obtenção da peroxidação lipídica espontânea. Em seguida, os tubos foram aquecidos a 100ºC por 15 minutos e, então, foram resfriados e centrifugados por 15 minutos a 1200g para formação de precipitado. O sobrenadante foi analisado ao espectrofotômetro. O cromógeno desenvolvido foi identificado por meio de leituras de absorbância em um comprimento de onda fixo de 532nm. A segunda alíquota foi adicionada a 2mL de solução de TBA-SG (15% de Ácido Tricloroacético, 0,375% de Ácido Tiobarbitúrico, 0,25M de Ácido Clorídrico, 0,24mM de Cloreto de Ferro e 50 µM de Hidroxitoluenobutilado) para obtenção da peroxidação lipídica induzida. Esse procedimento, denominado sistema gerador, tem a mesma função do sistema gerador para os radicais O2-e H2O2. Os resultados da mensuração de peroxidação lipídica foram expressos em nmol/µL. quantifica a peroxidação lipídica induzida ou catalizada. Na diferença entre TBA-SG e TBA, se obtém o delta, que indica o poder antioxidante (Buege e Aust, 1978). O experimento seguiu delineamento em blocos casualizados com distribuição dos animais de acordo com o diagnóstico. Os resultados foram submetidos à análise de variância (One-way ANOVA) não paramétrica (Kruskal-Wallis), considerando o fator grupo, seguida de teste de Dunn de comparação múltipla das médias (? = 0,05). As análises foram realizadas pelo programa GraphPad Prisma version 6.02 for Windows, GraphPad Software, La JollaCalifornia USA. # III. Resultados O perfil renal dos 17 cães sadios e dos 45 cães com DRC que foram distribuídos em quatro grupos em função do estágio da doença encontram-se na Tabela 1 os resultados (média±erro padrão da média e comparação múltipla das médias) das concentrações séricas de creatinina (Scr), densidade urinária (DU), razão proteína/creatinina urinária (U-P/C) e pressão arterial sistólica (PAS) alicerçam a classificação. As médias de Scr não diferiram significativamente entre si quando comparados os grupos Controle e DRC-1, mas houve diferença significativa entre estes e os grupos DRC-2, DRC-3 e DRC-4. Também foi constatado aumento significativo progressivo das médias de Scr relacionado com os estágios da doença. O comprometimento da capacidade de concentrar a urina, estimada pela DU, foi evidenciado por diminuição gradativa das médias, que diferiram significativamente nos grupos DRC-2, DRC-3 e DRC-4 em relação à do Controle (Tabela 1). Os dados relativos à U-P/C resultaram em médias significativamente maiores que a do Controle, nos grupos DRC-1, DRC-3 e DRC-4, mas não no grupo DRC-2. O mesmo quadro foi observado em relação à PAS, cuja média do grupo DRC-2 não diferiu significativamente das do Controle e DRC-1, embora as médias dos grupos DRC-1, DRC-3 e DRC-4 tenham sido significativamente maiores que a do Controle (Tabela 1). Tabela 1: Resultados (média ± erro padrão) referentes aos parâmetros considerados como critérios para inclusão dos animais no grupo de cães sadios (Controle; n=17) ou nos grupos de cães com doença renal crônica nos estágios 1 (DRC-1; n=12), 2 (DRC-2; n=10), 3 (DRC-3; n=13), e 4 (DRC-4; n=10). Os dados foram obtidos em dois momentos (repetição) com intervalo de 24 horas # Variável Grupos avaliados Controle DRC-1 DRC-2 DRC-3 DRC-4 Scr (mg/dL) 1,02 ± 0,02c 1,07 ± 0,04c 1,81 ± 0,03b 3,40 ± 0,15ab 6,00 ± 0,20a DU 1,034±0,00a 1,023±0,00ac 1,017±0,00bc 1,013±0,00b 1,012±0,00b U-P/C 0,13 ± 0,01c 1,14 ± 0,12b 0,59 ± 0,16c 1,96 ± 0,25ab 1,53 ± 0,25ab PAS (mmHg) 137,9 ± 1,9b 181,3 ± 6,1a 159,0 ± 6,1ab 186,9 ± 6,1a 180,0±7,3a Médias, na mesma linha, seguidas de pelo menos uma letra em comum não diferem estatisticamente entre si (Teste de Dunn ?=0,05). Scr = Creatinina Sérica; DU = Densidade Urinária; U-P/C = Razão Proteína/Creatinina Da Urina, PAS = Pressão Arterial Sistólica. Além da Scr, utilizada como critério para composição dos grupos, foram avaliados diversos outros parâmetros da bioquímica sérica dos cães estudados (Tabela 2). A média de concentração sérica de ureia (Sureia) do grupo DRC-2 foi significativamente maior do que a do Controle e as médias dos grupos DRC-3 e DRC-4 foram significativamente maiores em relação às dos demais. Um quadro semelhante foi observado com as medias de concentração sérica de fósforo (SP). As médias de concentrações sérica de cálcio total (SCat) dos grupos DRC-3 e DRC-4 foram significativamente maiores que a do Controle e somente a média do DRC-4 foi significativamente maior que as dos grupos DRC-1e DRC-2. Contudo, as concentrações séricas de cálcio ionizados (SCai) não variaram significativamente entre os grupos. Quanto às concentrações séricas de sódio (SNa) e de potássio (SK), as diferenças mais marcantes foram observadas no grupo DRC-2 que apresentou média de SNa significativamente maior que as dos grupos DRC-1 e DRC-4 e a média de SK significativamente menor que as observadas nos outros quatro grupos. As médias de concentrações séricas de proteína total (SPt) e de albumina (SAlb) dos grupos DRC-3 e DRC-4 foram significativamente menores que as respectivas medias do grupo Controle. As médias das concentrações séricas de alanina aminotransferase e de fosfatase alcalina não variaram significativamente entre os grupos avaliados. Os dados (média ± erro padrão da média) relativos ao número de hemácias (He), à concentração de hemoglomina (Hb), hematócrito (Ht), volume globular médio (VGM), concentração de hemoglobina globular média (CHGM) e os números de plaquetas (Plaq), leucócitos (Le), neutrófilos segmentados (Ns) e linfócitos (Linf) estão apresentados na Tabela 3. As médias de número de He, da concentração de Hb e do Ht dos grupos DRC-3 e DRC-4 foram significativamente menores do que as respectivas médias dos grupos Controle e DRC-1. Quanto às médias dos valores de VGM e CHGM, e dos números de plaquetas, não houve diferença estatística entre os grupos. A média dos números de Le do grupo DRC-2 foi significativamente maior que as médias dos grupos Controle e DRC-1, mas não diferiu significativamente das dos grupos DRC-3 e DRC-4. A média dos números de Ns do grupo DRC-2 foi significativamente maior que as médias dos grupos Controle, DRC-1 e DRC-3, mas não diferiu significativamente da média do grupo DRC-4. Não houve variação significativa das médias de números de linfócitos. Tabela 2: Resultados (média ± erro padrão) do perfil bioquímico sérico de cães sadios (Controle; n=17) e de cães com doença renal crônica nos estágios 1 (DRC-1; n=12), 2 (DRC-2; n=10), 3 (DRC-3; n=13), e 4 (DRC-4; n=10). Os dados foram obtidos em dois momentos (repetição) com intervalo de 24 horas. # Variável Grupos Ns (x10 3 /?L) 6,11 ± 0,30b 6,02 ± 0,41b 9,06 ± 0,70a 6,26 ± 0,45b 7,30 ± 0,69ab Linf (x10 3 /?L) 1,60 ± 0,12a 1,49 ± 0,17a 1,90 ± 0,21a 1,85 ± 0,22a 1,46 ± 0,10a Médias, na mesma linha, seguidas de pelo menos uma letra em comum não diferem estatisticamente entre si (Teste de Dunn; ?=0,05). He = Hemácias; Hb = Hemoglobina; Ht = Hematócrito; VGM = volume globular médio; CHGM = concentração de hemoglobina globular média; Plaq = Plaquetas; Le = Leucócitos totais; Ns = Neutrófilos segmentados; Linf = Linfócitos. Quanto a avaliação do estresse oxidativo, a média da lipoperoxidação espontânea (TBA) do grupo DRC-3 foi significativamente maior do que a do grupo Controle. As demais médias (DRC-1, DRC-2 e DRC-4) não diferiram significativamente entre si ou em relação às médias do Controle e do DRC-3 (Tabela 4). As médias da lipoperoxidação induzida (TBASG) não diferiram significativamente entre si (Tabela 4). As médias do poder antioxidante (Delta TBASG-TBA) não diferiram significativamente entre si (Tabela 4). Tabela 4: Dados (média ± erro padrão da média) das concentrações séricas das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, referente à lipoperoxidação induzida TBASG, lipoperoxidação espontânea -TBA, delta TBASG-TBA de cães sadios (Controle; n=17), e cães com doença renal crônica nos estágios 1 (DRC-1; n=12), 2 (DRC-2; n=10), 3 (DRC-3; n=13) e 4 (DRC-4; n=10). Os dados foram obtidos em dois momentos (repetição) com intervalo de 24 horas # Variável Grupos Avaliados Controle DRC-1 DRC-2 DRC-3 DRC-4 TBASG (nmol/µL) 0,057±0,003a 0,060±0,002a 0,053±0,002a 0,057±0,003a 0,055±0,003a TBA (nmol/µL) 0,025±0,001b 0,030±0,001ab 0,030±0,001ab 0,031±0,001a 0,030±0,002ab Delta (nmol/µL) 0,032±0,002a 0,030±0,002a 0,028±0,003a 0,027±0,003a 0,025±0,002a Médias, na mesma linha, seguidas de pelo menos uma letra em comum não diferem estatisticamente entre si (Teste de Dunn; ?=0,05). TBASG = lipoperoxidação induzida; TBA = lipoperoxidação espontânea; Delta = poder antioxidante (diferença entre TBASG e TBA. # IV. Discussão Depois de estabelecida a DRC, a magnitude da disfunção renal geralmente permanece estável por meses ou declina vagarosamente no decorrer de meses a anos (Zatz et al., 2012) Segundo Schmid e Schiffl (2010) anemia é um dos achados mais comuns em pacientes com DRC, que predispõe ao estresse oxidativo, pois as hemácias representam o principal componente de defesa antioxidante, por possuírem altas concentrações de enzimas (glutationa), capazes de metabolizar as ERO. A hipóxia tecidual aumenta consideravelmente a produção das ERO e o componente lipídico da membrane eritrocitária está também sujeito à agressão oxidativa. Os produtos desta lipoperoxidação podem induzir o estresse oxidativo intracelular e, na ocorrência de deficiência da defesa do sistema antioxidante, ocorrerá a hemólise. Lustoza (2004) descreveu que o aumento da produção das ERO que ocorre em estados anêmicos crônicos, é seguida da diminuição das defesas antioxidantes do sangue, no presente estudo foi observado uma tendência de diminuição do delta conforme o estagiamento da DRC, adicionalmente, notamos a diminuição dos parâmetros do perfil eritrocitário conforme o grau de estagiamento da DRC, conforme o valor da média observado de cada grupo com DRC em relação ao grupo Controle. Embora, os pacientes com DRC do presente estudo não apresentassem graus de anemia severa, os achados dos autores supracitados, são semelhantes aos nossos achados. Adicionalmente, quanto ao perfil eritrocitários dos nossos cães, observamos que o VGM e CHGM dos pacientes com DRC, independente do estágio, encontravam-se em valores de normalidade para espécie, mesmo na presença de anemia, segundo Navarro-Garcia (2005) a anemia normocítica normocrômica não regenerativa é comum em pacientes com DRC. # V. Conclusão As avaliações relativas às concentrações séricas das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico revelaram resultados pouco conclusivos, que podem indicar inespecificidade dos métodos empregados ou amostragem insuficiente. Contudo, os resultados sugerem tendência a aumento da peroxidação lipídica espontânea e diminuição do poder antioxidante nos pacientes com DRC. # Agradecimento manter a taxa de filtração glomerular (TFG), quepromove alterações funcionais.A disfunção renal é frequentemente associadaà condições de desequilíbrio oxidativo. Os diferentesmarcadores de tal processo, como o MDA estimadopelo TBA, podem se mostrar elevados em grausvariados conforme o grau de progressão daenfermidade e condição clínica do paciente humano(Cachofeiro et al., 2008; Karamouzis et al., 2008). Noentanto, Small et al., (2012) descreveram que o TBApara o estudo do estresse oxidativo em amostrasséricas de pacientes humanos consiste de umametodologia inespecífica por ser muito sensível aartefatos. No presente estudo buscou-se estimar aatividade do estresse oxidativo em cães com DRCestágios 1 a 4, utilizando como parte desta avaliação aconcentração sérica de TBA e o delta, sendo observadoapenas a média do DRC-3 em relação ao TBA significativamente maior quando comparada aos demais grupos estudados. Entretanto, os valores das médias de TBA observados nos grupos Controle, DRC-1, DRC-2 e DRC-4 não diferiram significativamente entre si, mesmo em condições de estadiamento diferente da enfermidade, porém, em se tratando de animais clinicamente estáveis, mesmo com graus variados de disfunção renal, o sistema de defesa antioxidante enzimático, desses pacientes, poderia estar satisfatório, o que pode ter contribuído para que a concentração sérica de TBA não elevasse conforme o estágio da doença. Em relação ao delta as medias dosVolume XVIII Issue I Version Igrupos não diferiram entre si, entretanto, observamos que ocorre uma tendência de diminuição do poderD D D D ) Gantioxidante conforme o estagiamento da DRC,(segundo Scoot (2008) o paciente paciente doente renal crônico apresenta-se mal nutrido, com carências em reserva de vitaminas e minerais, o que diminui os mecanismos de defesa antioxidante, e favorece a instalação do estresse oxidativo.Medical ResearchGlobal Journal of Doppler Vascular DV10 Pastilha Microem -Ribeirão Preto -SP.2 Manguito Neonatal dois tubos.3 COULTER modelo ABC T8. © 2018 Global Journals COMBUR 10 Test UX® -Boehringer Mannhein S.A. -Buenos Aires -Argentina.5 LABTEST -Labtest Diagnóstica S.A., Lagoa Santa -MG.6 LABQUEST-LABTEST -Labest Diagnóstica S.A., Lagoa Santa -MG.7 ISELAB -Drake -São José do Rio Preto, SP, Brasil. * Estresse oxidativo: conceito, implicações e fatores modulatórios KB RBarbosa NM BCosta RC GAlfenas SODe Paula VP RMinim JBressan Revista de Nutrição 23 2010 * Microsomal lipid peroxidation JABuege SDAust Methods in Enzymololy 52 1978 * Oxidative stress and inflammation, a link between chronic kidney disease and cardiovascular disease VCachofeiro MGoicochea SGVinuesa POubina VLahera JLunõ Kidney International 111 2008 * Semiologia do sistema urinário MBCarvalho LFeitosa Semiologia Veterinária A arte do Diagnóstico São Paulo; Roca 2014 3º ed * Renal Interest Society. 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